2000年，公司创造了13亿元的销售奇迹，成为保健品的状元，并在全国拥有200多个销售点的庞大销售网络，规模超过了鼎盛时期的巨人。同年秋天，他悄悄还了所欠的全部债务。

2001年，黄金搭档上市，它的广告词几乎和脑白金一样俗气——“黄金搭档送长辈，腰好腿好精神好；黄金搭档送女士，细腻红润有光泽；黄金搭档送孩子，个子长高学习好”。

2003年，史玉柱将脑白金和黄金搭档的知识产权及其营销网络75%的股权，卖给了段永基旗下的香港上市公司四通电子。交易总价为12.4亿元。史玉柱开始投资银行业，如今他已经是民生银行、华夏银行的大股东之一。

2004年11月，史玉柱的征途公司正式成立，并挖来了盛大的技术人员，首开了网游免费模式的先河。

2005年11月，《征途》推出，在线人数一路飙升，到2007年时已经成为全球第3款同时在线人数超过100万的中文网络游戏，月销售收入已经突破1.6亿元。之后，巨人网络又陆续推出《征途2》、《巫师之怒》等网游，获得了不菲的利润。

2006年7月26日，在开曼群岛正式注册壳公司，为VIE协议控股上市做准备。

2007年11月1日，“巨人网络集团有限公司”在美国纽交所上市，史玉柱的身价突破500亿元。

2008年10月28日，巨人投资公司在人民大会堂宣布开辟在保健品、银行投资、网游之后的第四战场——保健酒市场，开卖“五粮液黄金酒”。

2009年1月13日，史玉柱推出名为“赢在巨人”的网游创业平台。

此后渐渐退居二线，转而在微博等平台发起捐赠等慈善活动。

2013年4月9日，史玉柱宣布辞去巨人网络CEO。